Inšpekčné oznámenie FDA prišlo v utorok ráno. Do deväťdesiatich dní bude musieť outsourcingové zariadenie 503B preukázať, že každý povrch čistých priestorov, tesnenie dverí a vzduchotechnické zariadenie spĺňali súčasné štandardy správnej výrobnej praxe (cGMP). Pre väčšinu projektových tímov nie je ťažká časť formulácie sterilného lieku sama o sebe – je to infraštruktúra čistých priestorov, ktorá to podporuje.
Zariadenia 503B čelia špecifickej ceste dodržiavania predpisov a čistá miestnosť je fyzickým základom tejto cesty. Ak plánujete outsourcingové zariadenie 503B, najdôležitejším inžinierskym rozhodnutím je výber systému čistých priestorov, ktorý obstojí pri kontrole, nielen systému, ktorý vyzerá čisto vo vykreslení.
Čo znamená „503B“ pre váš dizajn čistých priestorov
Sekcia 503B federálneho zákona o potravinách, liečivách a kozmetike vytvorila osobitnú kategóriu pre zmiešané lekárne, ktoré pripravujú sterilné lieky vo veľkých dávkach pod dohľadom FDA. Na rozdiel od lekární 503A, ktoré združujú recepty pre jednotlivých pacientov, outsourcingové zariadenia 503B sa musia zaregistrovať u FDA a dodržiavať predpisy cGMP, ktoré odzrkadľujú predpisy platné pre výrobcov konvenčných liekov.
Praktickým dôsledkom je, že čistá miestnosť 503B musí byť navrhnutá a postavená podľa noriem cGMP od prvého dňa. To znamená zdokumentované kontroly prostredia, definované vzory prúdenia vzduchu a materiály, ktoré vydržia opakovanú dezinfekciu bez degradácie. Znamená to tiež, že čistá miestnosť musí byť overená – inštalácia, prevádzka a výkon – pred začatím sterilnej výroby.
Klasifikácia ISO: Základná línia pre sterilné miešanie
Pre sterilné miešanie 503B musí byť kritická oblasť, kde sú liečivé produkty vystavené prostrediu, trieda ISO 5 (trieda 100). Tu sa manipuluje s otvorenými liekovkami, injekčnými striekačkami a konečnými nádobami. Okolité oblasti sú zvyčajne triedy ISO 7 a menej kritické oblasti podpory sú triedy ISO 8. Tento viacúrovňový prístup nie je svojvoľný. Odráža riziko kontaminácie pri každej činnosti.
| Trieda ISO | Maximálny počet častíc/m³ (≥0,5 µm) | Typická aplikácia 503B |
|---|---|---|
| ISO 5 | 3 520 | Sterilné miešanie, plnenie, aseptické operácie |
| ISO 7 | 352 000 | Oblasť pozadia obklopujúca zóny ISO 5 |
| ISO 8 | 3 520,000 | Podporné priestory, šatne, sekundárne chodby |
Každá trieda ISO má špecifické limity počtu častíc. Toto sú čísla, podľa ktorých sa bude posudzovať váš program monitorovania životného prostredia a zobrazia sa vo vašich záznamoch o šarži na kontrolu FDA. Rýchlosť prúdenia vzduchu, najmä v zónach ISO 5, musí byť tiež dostatočná na udržanie jednosmerného prúdenia vzduchu, ktorý odvádza častice preč z kritického procesu.
Zóny ISO triedy 5 vyžadujú v závislosti od konfigurácie rýchlosť prúdenia vzduchu okolo 0,45 m/s na pracovnej ploche. Aby vaše zariadenie zostalo v súlade, potrebujete dizajn čistých priestorov, ktorý rešpektuje tieto limity, a systém HVAC, ktorý ich dokáže udržať pod záťažou. To je dôvod, prečo je architektúra čistej miestnosti a umiestnenie prívodných a vratných ciest vzduchu také dôležité.
Prúdenie vzduchu a tlak: Neviditeľná poddajná vrstva
Udržiavanie správnej tlakovej kaskády je rovnako dôležité ako počet častíc. V zariadení 503B musí byť oblasť zmiešavania pod najvyšším pretlakom v porovnaní so susednými priestormi. Tým sa zabráni migrácii kontaminácie do kritickej zóny.
Vstup personálu je jediným najväčším zdrojom kontaminácie v čistej miestnosti. Vzduchové sprchy inštalované na hranici medzi plášťom a výrobou odstraňujú voľné častice z odevu predtým, ako personál vstúpi do oblasti ISO 5. Dobre navrhnutá vzduchová sprcha pre personál s vysokorýchlostnými tryskami a systémom zámkových dverí pomáha zabezpečiť, aby prechod medzi zónami nenarušil tlakový režim. Jednotka funguje ako mini vzduchový uzáver, čo znamená, že vnútorné dvere nemožno otvoriť, kým sú vonkajšie dvere stále zatvorené.
Celá vzduchová sprcha z nehrdzavejúcej ocele pre vstup personálu do čistých priestorov Táto vzduchová sprcha má hladké povrchy z nehrdzavejúcej ocele a elektronické zámkové dvere. Odstraňuje častice od personálu vstupujúceho do oblastí ISO 5, pomáha udržiavať tlakové rozdiely a znižuje riziko kontaminácie v biofarmaceutických čistých priestoroch. Zobraziť produkt → Transfer materiálu: Zabudnuté riziko v zariadeniach 503B
Presun materiálu je miesto, kde mnohé zariadenia 503B zlyhávajú. Suroviny, komponenty a zariadenia prechádzajú medzi klasifikovanými oblasťami a každý prenos so sebou nesie mikrobiálne riziko a riziko častíc.
Priechodný box s UV samočistiacimi a do seba zapadajúcimi dvierkami vytvára kontrolovanú prepravnú cestu. Jednotka umožňuje personálu umiestniť materiály dovnútra, zavrieť jednu stranu a nechať spustenie UV cyklu pred otvorením vnútornej strany. Tým sa znižuje pravdepodobnosť, že prach z obalov alebo okolité častice vniknú do oblasti miešania.
Pre zariadenia 503B sú samočistiace priechodné boxy obzvlášť užitočné pre biofarmaceutické materiály a sterilné komponenty, ktoré nemožno znehodnotiť manuálnou dezinfekciou. UV svetlo poskytuje dodatočnú vrstvu zabezpečenia, ale mechanické blokovanie je bezpečnostný mechanizmus, ktorý zabraňuje procesným chybám počas prenosu.
Samočistiaci priechodný box s UV sterilizáciou Táto priechodka je vyrobená z 1,2 mm brúsenej nehrdzavejúcej ocele a obsahuje elektronické blokovanie a voliteľnú UV lampu. Uľahčuje bezpečný prenos materiálu v čistých priestoroch, najmä pre sterilné komponenty vyžadujúce dodatočné zabezpečenie dezinfekcie. Zobraziť produkt → Kryt a povrchové materiály: Čo si všímajú inšpektori FDA
Dvere, okná a stenové panely do čistých priestorov sú viditeľným dôkazom vášho súladu. Inšpektori hľadajú čisté, zarovnané povrchy, tesné tesnenia a rámy, na ktorých sa nehromadí prach. Poškriabaný alebo poškriabaný povrch dverí sa stáva útočiskom pre mikróby a je nemožné ho účinne dezinfikovať.
Pre zariadenie 503B sú ručné alebo automatické oceľové dvere do čistých priestorov s hladkou práškovou povrchovou úpravou a tesneniami s uzavretými bunkami. Nerezová oceľ je tiež vhodná do vlhkého prostredia, kde je potrebná častá dezinfekcia.
Okná v čistej miestnosti by mali mať dvojité zasklenie s utesnenou vnútornou dutinou, aby sa zabránilo kondenzácii a hromadeniu častíc. Pre stenové panely zvážte materiál jadra, ktorý poskytuje tepelnú izoláciu, požiarnu odolnosť a štrukturálnu tuhosť pri zachovaní hladkého, neporézneho povrchu.
Farclean, výrobca komponentov pre čisté priestory založený v roku 2002, poskytuje dvere, okná a sendvičové panely pre biofarmaceutické projekty vrátane technických riešení pre čisté priestory na jednom mieste. Medzi klientov spoločnosti patria farmaceutické závody v Afrike a Latinskej Amerike, kde sa čoraz viac zavádzajú normy ekvivalentné 503B.
Ručne vyrábané oceľové jednodverové dvere do čistých priestorov s tvrdeným sklom Tieto jednokrídlové dvere majú panel z pozinkovanej ocele, výplň spomaľujúcu horenie a okno s dvojitým sklom. Ponúka splachovací dizajn so zdvíhacím pásom, ktorý pomáha pri dodržiavaní predpisov a ľahkej údržbe v regulovaných prostrediach čistých priestorov. Zobraziť produkt → Spoločné medzery v zhode v zariadeniach 503B
Počas auditov FDA outsourcingových zariadení 503B sa opakujú rovnaké problémy. Záznamy tlakového rozdielu s medzerami, dvere s opotrebovanými tesneniami alebo nesprávne nastavenými rámami a neúplné záznamy z monitorovania životného prostredia patria medzi najčastejšie zistenia. Čistá miestnosť postavená s ohľadom na údržbu môže zabrániť väčšine týchto zistení.
- Inštalácia dverí s utesnenými, vymeniteľnými tesneniami a hladkými povrchmi
- Použitie blokovacích systémov na vzduchových uzáveroch, aby sa zabránilo súčasnému otvoreniu
- Dodržiavanie prísneho plánu čistenia, dezinfekcie a sledovania počtu častíc
- Zabezpečiť, aby všetky monitorovacie zariadenia boli kalibrované a nadväzujúce na národné normy
Dokumentácia IQ/OQ/PQ je tiež nevyhnutná pri stavbe zariadenia. Validačné záznamy dokazujú, že vaša inštalácia, prevádzka a výkon spĺňajú špecifikované požiadavky cGMP. Najmä modulárny systém čistých priestorov zjednodušuje Proces inštalácie a overenia modulárnych čistých priestorov GMP pretože komponenty sú vopred navrhnuté podľa zdokumentovaných špecifikácií.
Budovanie čistej miestnosti 503B cGMP nie je o prenasledovaní najnovšieho trendu dizajnu. Ide o disciplinovaný výber klasifikácie ISO, smer prúdenia vzduchu, ovládacie prvky prenosu a povrchové materiály. Čím skôr sa tieto rozhodnutia prijmú v procese plánovania, tým je pravdepodobnejšie, že zariadenie prejde kontrolou a bude vyrábať stabilne vysokokvalitné sterilné produkty.
